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  • 中心特聘研究員儲玲玲課題組在烯烴不對稱轉化領域取得突破
    發布人:任振夏  發布時間:2020-12-03   

    手性α-芳基羰基化合物廣泛存在于醫藥、農藥和天然產物中,也是一類重要的有機合成中間體。同時,由于羰基與芳基基團的拉電性,該叔碳手性中心在堿性條件下極易消旋,其立體選擇性構建是一大難題。因此,發展高效的α-芳基羰基化合物的合成方法備受關注。近年來,鎳催化不對稱交叉偶聯反應已成為構建該類手性中心的有效手段之一,但是目前報道的例子主要基于兩組分反應模式。利用簡單易得的原料,發展一種高效、高選擇性的多組分不對稱交叉偶聯反應,從而可以快速構建各種功能化的手性α-芳基羰基化合物仍是一大挑戰。近期,中心特聘研究員儲玲玲課題組發展了一種可見光與鎳協同催化烯烴三組分對映選擇性1,2-烷基芳基化反應,高對映選擇性構建手性α-芳基羰基化合物。同時,他們與美國馬里蘭大學Osvaldo Gutierrez課題組,結合理論計算揭示了自由基與二價鎳加成步驟為反應的立體選擇性決速步,相關成果發表在J. Am. Chem. Soc. 上(圖1)。


     

    (圖1. 烯烴三組分對映選擇性1,2-烷基芳基化反應)

    在前期可見光與鎳協同催化烯烴三組分烷基芳基化反應工作基礎上(Org. Lett., 201921, 4771-4776),作者以Ir[dF(CF3)ppy]2(bpy)PF6為光催化劑,NiCl2(Py)4為催化劑,丙烯酸叔丁酯與4-溴-2-三氟甲基吡啶為芳基偶聯子,叔丁基三氟硼酸鉀為自由基前體,對反應條件進行了篩選。作者發現手性BiOx為最優配體骨架,進一步考察邊鏈取代基團,發現簡單的 (S,S)-sec-Bu-BiOx [(S,S)-L1]為最優手性配體,以82%的分離產率和高達95%的ee得到三組分交叉偶聯產物。

    在最優反應條件下,作者首先對芳基溴代物的底物適用范圍進行了考察(圖2)。一系列缺電子芳基溴都以良好到中等收率和優秀對映選擇性得到烯烴1,2-烷基芳基化產物。溫和的反應條件兼容各類重要的官能團,如砜、酯、銅、醛、氰、硫醚和鹵素等。更為重要的是,各類溴代雜環,如吡啶、嘧啶、噻吩等也能高效的參與反應,以優秀的對映選擇性得到手性α-芳基酯化合物。


     

    (圖2. 芳基溴化物底物適用范圍的考察)


    接下來,作者對由烷基硼酸頻哪醇酯衍生化的烷基三氟硼酸鉀鹽自由基前體進行了考察(圖3)。各類鏈狀、環狀的叔碳三氟硼酸鉀鹽可以高效的參與反應,以較高的產率和優秀對映選擇性得到烯烴烷基芳基化產物。特別值得指出的是,仲碳烷基三氟硼酸鉀也能作為有效的偶聯子參與反應,以較高的對映選擇性得到相應的三組分偶聯產物。


     

    (圖3. 烷基三氟硼酸鉀和烯烴底物適用范圍的考察)


    最后,在對烯烴底物的考察中(圖3),作者發現除了丙烯酸叔丁酯外,其它丙烯酸烷基酯和丙烯酸苯酯、甚至裸露的丙烯酸都可以很好地反應,對映選擇性略微有所降低。值得欣喜的是,分子內烯烴(E) 2-丁烯酸甲酯也可以參與反應,以中等對映選擇性得到目標產率。環狀不飽和內酯也能以優秀的產率及非對應選擇得到烷基芳基化產物,但是対映選擇性較低。該不對稱催化體系可以進一步拓展到其他的缺電子烯烴,如烯基酰胺、烯基酮、烯基砜和烯基磷酸酯等,以良好到優秀的對映選擇性構建手性a-芳基羰基、砜基、磷酸酯等化合物。此外,富電子烯烴N-乙烯基酰胺和苯甲酸乙烯酯也可以得到中等收率和較高的對映選擇性得到分子間烷基芳基化產物。

    為了進一步體現該可見光氧化還原與鎳協同催化烯烴分子間不對稱烷基芳基化反應在合成上的應用價值,作者又將其應用在新型葡萄糖激酶激活劑Piragliatin先導化合物(圖4A)和非甾體抗炎藥氟比洛芬類似物的快速合成(圖4B)。


     

    (圖4. 合成應用)


    機理研究中,作者發現在標準反應條件下加入TEMPO時,反應完全被抑制,僅得到酯基α-自由基與TEMPO加成的產物(圖5)。酯基取代的環丙烯參與的自由基探針實驗中,作者以中等的收率及對映選擇性、高達13:1的E/Z值得到環丙烷開環偶聯產物,進一步證實了該反應體系經歷自由基加成過程(圖5B)。

     

    (圖5. 自由基抑制實驗和自由基探針實驗)


    為了闡明該不對稱協同催化模式的反應機理,作者與馬里蘭大學Osvaldo Gutierrez教授團隊合作,進行了詳細的機理計算(圖6)。結果表明:該可見光與金屬鎳協同催化不對稱烷基芳基化反應可能經歷Ni(0)/Ni(II)/Ni(III)歷程,其中,自由基加成到三重態四面體Ni(II) 物種是該反應的立體決定步驟。在優勢過渡態中,芳基與羰基及手性配體烷基邊鏈的范德華作用是影響該反應對映選擇性的重要因素。

    6. 對映選擇性分析及推測反應機理

     

    總結

     

    儲玲玲課題組利用不對稱光鎳協同催化策略,成功發展了一個條件溫和、底物適用范圍廣、對映選擇性優異的不對稱烯烴三組分烷基芳基化反應,高效合成系列手性α-芳基羰基化合物。該方法成功應用到氟比洛芬類似物和Piragliatin先導化合物對映選擇性合成,彰顯出該催化方法在藥物合成與修飾中的應用價值和應用前景。機理研究表明,自由基與二價鎳物種加成是該反應的立體選擇性決速步。

     

    相關結果發表在J. Am. Chem. Soc.上。東華大學在讀博士生郭磊和馬里蘭大學在讀博士生Mingbin Yuan為論文共同第一作者,儲玲玲研究員和Osvaldo Gutierrez副教授為共同通訊作者,東華大學為第一通訊單位。該研究得到國家自然科學基金、東華大學、中央高?;究蒲袠I務費專項資金等資助。


    原文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c08823


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